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ICH-Q2中文稿

2019-6-26 作者:不詳   來源:網絡 我要評論0
Tags: ICH  中文稿  

ICH 三方協調指導原則
1994 年10 月27 日ICII 指導委員會通過

1.介紹

本文件是討論藥物在歐盟、日本、美國注冊申請時,遞交的分析方法論證所需考慮的參數,它并不尋求涵蓋到世界上其他地區注冊或出口所要求的測試。另外,本文匯集了術語及其定義,但不對如何完成論證進行指導。希望通過這些術語和定義使歐盟、日本、美國通常存在于各種綱要與管理機構之間的差異得以溝通。

分析方法的論證是為了證明與預期目的相適應,以表格形式匯總了適用于鑒別、雜質控制、含量測定方法的特性,其他一些分析方法可在日后增加。

2.需論證的分析方法.類型

分析方法的論證討論了四種最常見的類型:
—鑒別試驗;
—雜質的定量試驗;
—雜質控制的限度試驗;
—原料藥或制劑中活性成分以及制劑中選定組分的定量試驗。
雖然許多其他分析方法,如制劑的溶出度試驗、原料藥粒度檢查,沒有在分析方法論證的初始文本中提及,但這些方法的論證和本資料所列內容同等重要,可能在以后的文件中提出。
本文件討論的試驗類型簡述如下:

—鑒別試驗旨在確證樣品中的一種被測物的特性。通常將標準品和樣品的性質(如光譜、色譜行為、化學反應性等)和參比對照品進行比較對照?!s質檢查是指樣品中雜質的定量檢測或限度檢測,兩種檢測均是為了準確反映樣品的

純度,而兩種檢測方法的論證項目是不同的?!繙y定是指測定樣品中被分析物的含量。本文件中含量測定是指原料藥中主要成分的定量測定,類似的論證項目也適用于制劑中的活性組分或其他指定成分的定量測定,以及其他與含量測定相關的分析方法(如溶出度)。應清楚了解分析方法的目的,因為這將決定需評價的論證項目。典型的論證項目如下:
·準確性
·精密度
重復性
中間精密度
·專屬性
·檢測限度
·定量限度
·線性
·范圍
各論證項目的定義見后面的術語表。表中列舉了在不同類型分析方法論證中被認為是最重要的項目,對所列舉的分析方法來說,表中列出最典型的項目,但偶有例外,仍應根據具體情況而定。值得一提的是表中沒有列出耐用性(Robustness),但在分析方法研究過程的適當階段應予以考慮。

下列情況需重新論證:
—原料藥合成方法的改變;
—成品組分發生改變;
—分析方法的改變。
需要重新論證的程度,應根據改變的情況而定。某些其他的改變可能也要求論證。

表:
術 語

1.分析方法

分析方法是指進行分析的方式,應詳細描述進行每個分析試驗所必需的步驟。它包括但不局限于:樣品、參比對照品、試劑的配制、儀器的使用、標準曲線的繪制、計算公式的運用等。

2.專屬性

專屬性是指在一些可能存在的組分,如雜質、降解物、基質等存在時,對被分析物準確可靠測定的能力。一種分析方法缺乏專屬性時,可由其他輔助的分析方法作補充。
專屬性有以下含義:
鑒別:確證被分析物符合其特性。
純度檢查:確保采用的分析方法可檢出被分析物中雜質的準確含量,如有關物質、重金屬、溶劑殘留量等。
含量測定(含量或效價):提供樣品中被分析物的含量或效價的難確結果。

3.準確性

分析方法的準確性指的是真實值或認可的參考值與測量值之間相近程度。
準確性有時也稱真實度。

4.精密度

分析方法的精密度指的是規定條件下對均質樣品多次取樣進行一系列檢測結果的接近程度(離散程度)。精密度可以從三個層次考慮:重復性、中間精密度、重現性。
精密度考察應使用均質的、可信的樣品。如果得不到,可用人為配制的樣品或樣品溶液進行研究。

分橋方法的精密度通常以多次測量結果的變異性、標準偏差或變異系數采表達。

4.1 重復性
重復性是指在同樣的操作條件下,在較短時間間隔的精密度,也稱為間隙測量精密度。
4.2 中間精密度
中間精密度是指試驗室內部條件改變,如不同日、不同分析者、不同儀器等情況下的精密度。
4.3 重現性
重現性是指不同實驗室之間的精密度(合作研究,通常用于方法學的標難化)。
5.檢測限度
某一分析方法的檢測限度是指樣品中的被分析物能夠被檢測到的最低量,但不一定要準確定量。
6.定量限度
某一分析方法的定量限度是指在合適的難確性和精密度下,能夠定量測定樣品中被分析物的最低量。它是樣品中含量低的化合物定量測定的參數,特別適用于雜質和(或)降解產物的測定。
7.線性
分析方法的線性是指在給定的范圍內檢測結果與樣品中被分析物的濃度(量)成比例關系的能力。
8.范圍
分析方法的范圍是指樣品中被分析物的較高濃度(量)和較低濃度(量)的一個區間,并已證實在此區間內,該方法具有合適的準確性、精密度和線性。
9.耐用性
分析方法的耐用性是指試驗參數適當地發生細小改變時,測量保持不受影響的能力,可用于說明正常使用時的可靠性。

分析方法的論證:方法學

介 紹

Q2A 闡述了分析方法論證中應考慮的項目,,本文件是對Q2A 的補充,其目的是對每一種分析方法的各種論證項目提供指導和建議。在某些情況下(如專屬性論證)為了確保原料藥和制劑的質量,應對一些綜合起來的分析方法的總體能力進行研究。此外,文件對在申報中必須要遞交的資料作了指導。
所有論證中的相關數據和論證項目的計算公式都應申報并進行討論。
指導原則中末提到的方法,也可應用和采納。申報者的責任應是選擇最適合他們產品的論證方法和草案。但要切記,分析方法論證的主要目的是證明其適合于預期目的。對于生物技術產品和生物制品,由于它們的復雜特性,在某些情況下,其分析方法也許與本文件中提到的方法不同。
在整個方法學論證研究過程中,必須使用已鑒定并標示純度的參比物,其純度要求取決于預期用途。
與Q2A 一樣,為清楚起見,本文件在各獨立的章節中考慮了不同的論證內容,這些章節的排列反映了建立和評估一種分析方法的過程。
事實上在進行實驗設計時,通??梢酝瑫r考慮合適的論證項目,以了解分析方法分析能力的合理性和總體情況,如:同時考慮專屬性、線性、范圍、準確性和精密度。

1.專屬性

在鑒別、雜質和含量測定的方法學論證中應進行專屬性研究,證明專屬性的方法將取決
于分析方法的預期目的。
一般一種分析方法不太可能對某一特定的被分析物具有專屬性(完全鑒定),在此情況下,建議采用兩種或兩種以上的分析方法以達到能鑒定的水平。

1.1 鑒別

合適的鑒別試驗應能區別出可能存在結構相似的化合物??梢酝ㄟ^與已知參比物比較,從含有被分析物的樣品中得到的正結果和不含被分析物的樣品中得到的負結果來確定。此外,鑒別試驗也可以取與被測物結構相似或相關的物質來試驗而得不到正反應來證實。在考慮可能會造成干擾的前提下,應根據合理科學的判斷來選擇可能存在的干擾物。

1.2 含量測定和雜質檢查

產色譜方法中,應用典型的色譜圖來證明專屬性,并在圖上恰當地標出每一種成分,其他分離技術也應如此。在色譜方法中,應在一等程度上考察關鍵性的分離。對關鍵性分離,可用兩個洗脫程度最接近的化合物的分離度來證明其專屬性。當非專屬性方法測定含量時,可用其他輔助性的分析方法來證實整個方法的專屬性,如:用滴定法來測定出廠原料藥的含量,可結合使用和是的雜質檢查方法。下述方法均適用于含量測定和雜質檢查

1.2.1 可以得到雜質的情況

對含量測定來說,專屬性應包括提供被分析物在雜質和(或)賦形劑存在時能被區分的證明,實際操作中可以在純物質(原料或制劑)中加入一定量的雜質或輔料,與未加雜質或輔料的樣品測定結果相比較,以證明其含量測定結果不受這些物質的影響。對雜質檢查采說,通過加入含有一定量雜質的原料藥或制劑,證明各雜質之間能分離,并也能與樣品基質中其他組分分離。

1.2.2 無法得到雜質的情況

如果雜質或降解物的對照品不能得到,專屬性可以通過路含一定量的雜質或降解產物的樣品測定結果與另一種成熟的方法測定結果比較,如藥典方法或經論證的其他方法(獨立的方法)進行比較來證實。必要時,應包括放置在強力破壞試驗條件下,即光、熱、濕度、酸堿破壞及氧化情況下的樣品的測定。
一對于含量測定,需要比較兩種方法的結果。
一對于雜質檢查,要比較雜質的概況。
峰的純度試驗是很有用的,它顯示被測物色譜峰是單個還是多個成分(如二極管陣列、質譜)。

2. 線性

線性是在分析方法的范圍內(見第3 節)對方法進行評價??捎盟ㄗh的分析方法,直接對原料藥(用標準儲備溶液稀釋)和(或)對分別稱取制劑組分的混合物進行測定,以證明其線性。
線性關系應以信號對被分析物的濃度或含量做圖,根據圖形是否線性進行評價。如果有線性關系,可用適當的統計方法估算試驗結果,如最小二乘法。在某些情況下為使分析指標和樣品濃度呈線性關系,在回歸分析前應對測試數據進行數學轉換。由線性回歸估算所測得的數據本身又有助于數學評價線性的程度。上報資料中應含相關系數、y 軸上的截距、回歸線的斜率、剩余方差,還應包括數據圖表。另外,分析真值與回歸線的偏差也有助于對線性作評價。
一些分析方法,如免疫測定法,在任何轉換后,均不能證明呈線性,在這種情況下,分析的響應值應用樣品中被分析物的濃度(含量)的適當函數來表示。
為建立線性,建議至少用5 個濃度。若用其他方法則應證明其合理性。

3. 范圍

特定的范圍一般是從線性研究中得到的,它依賴于分析方法應用目的。確定范圍的方法是:樣品中含有被分析物的量在范圍內或在范圍末端,該分析方法均能獲得良好的線性、精密度和準確性。

至少應考慮如下最小的規定范圍:

一對原料藥或成品的含量測定:測試濃度范圍一般應在80%一120%內。
一對含量均勻度檢查:應在測試濃度70%一130%內,超出此范圍,應有正當理由,主要是根據劑型的特點(如計量型的吸入劑)。
一對于溶出度試驗,應為規定范圍的± 20%,例如:如果是控釋制劑,規定1 小時后達到20%,24 小時后為90%以上,它的合理范圍應為標示量的0—110%。
—對于雜質檢查,應為雜質的報告水平至標準規定的120%。對已知有異常功效的、有毒的或有意外藥理作用的雜質,其檢測限度和定量限度應與該雜質必須被限制的水平相當。注意:在研制階段進行雜質檢查方法論證時,有必要根據建議(可能)的限度來考慮范圍。
一如果用一個試驗同時進行含量測定和純度檢查,且僅使用100%的標難品,線性范圍應覆蓋雜質的報告水平強標準規定含量的120%。

4.準確性

應在分析方法規定的范圍內建立準確性。
4.1 含量測定
4.1.1 原料藥
下列幾種方法可用于測定準確性:
(a)用該分析方法去測定已知純度的被分析物(如參比物質)
(b)將建議采用的分析方法的結果與另一種成熟的分析方法的結果比較,后者的準確度是已知的(獨立的方法,見1.2 節)。
(c)準確性可以在精密度1 線性和專屬性建立后,推論而得。
4.1.2 制劑
下列幾種方法可用于測定準確性:
(a)用該分析方法去測定按處方量制成的混合物,其中加入了已知量的原料藥。
(b)在不能獲得制劑所有組分的情況下,可以將已知量的被分析物加入到制劑中,或者將測得結果與另一種已。鑒定的分析方法分析的結果進行比較,后者的準確度是已知的(獨立的方法,見1.2 節)。
(c)準確性可以在精密度、線性和專屬性建立后,推論而得。
4.2 雜質(定量)
準確性應使用在樣品中(原料藥刷劑)加入已知量雜質的方式來評價。
在不能獲得含有確定雜質和(或)降解產物的樣品情況下,可以考慮與其不同的方法(見1.2 節)測得的結果比較??梢允褂迷纤幍捻憫蜃?。
應明確如何測定單個或總的雜質,如:相對于主要被分析物所占的重量百分比或面積百分比。
4.3 申報數據
準確性的評價需要對至少能涵蓋所規定的線性范圍的3 種濃度,至少測定9 次(如按完整分析步驟對3 種濃度分別測定3 次)。
準確性可通過在樣品中加入已知量的被分析物測得的百分回收率或平均值與真值的差異及其置信區間來報告。
5.精密度
含量測定和雜質定量測定的論證,均包括對精密度的考察。
5.1 重復性
重復性的評價:
(1)在方法的規定線性范圍內至少測定9 次(如3 種濃度同種方法重復測定3 次),或
(2)在100%的試驗濃度,至少測定6 次。
5.2 中間精密度
中間精密度的考察程度應根據方法使用的環境而定,申請者應確定隨機事件對分析方法精密度的影響。需研究的典型變異包括:日期、分析者、儀器等,沒有必要逐個考察每個因素。鼓勵使用試驗設計(矩陣)。
5.3 重現性
重現性通過試驗室之間的試驗來評價,如果方法需要標準化,如收載到藥典中的方法,則應考慮重現性。這些資料不是申請上市文檔的一部分。
5.4 申報數據
在每一種精密度研究中都必須報告標難差1 相對標難差(變異系數)和置信區間。
6.檢測限度
根據分析方法是采用非儀器分析還是儀器分析可用幾種方法來確定檢測限度,除了下面所列的方法外其他的方法也可能被接受。
6.1 根據直觀評價
直觀評價可以用于非儀器分析方法,也可用于儀器分析方法。
檢測限度的測定是通過對一系列已知濃度分析物的樣品進行分析,并以能準確測得被分析物的最小量來建立。
6.2 根據信噪比
該方法儀適用于出現基線噪音的分析方法。
信噪比的測定是通過比較含已知低濃度被分析物的樣品與空白樣品的測試信號,確定被分析物可被確切地檢測的最小濃度,當信噪比在3:1 或2:1 時的檢測限度通常被接受。
6.3 根據響應值的標準差和斜率
檢測限度(DL)表示為:DL=3.3δ/S
δ:響應值的標準差
S:校正曲線的斜率
斜率S 可從被分析物的校正曲線來估算,δ的值可由多種途徑估算。如:
6.3.1 根據空白的標準差
通過幾份空白樣品的分析,然后計算其響應值的標準差,測出分析背景響應值的大小。
6.3.2 根據校正曲線
通過對含有DL 范圍內被分析物樣品的分析來研究其標準曲線,回歸線的剩余標難差或回歸線的y 軸截距標準差都可作為標準差。
6.4 申報數據
必須同時提供檢測限度和測定檢測限度的方法。如果見是根據直觀評估或信噪比得來的,應提供相關的一些色譜圖。
如通過計算或外推法得到檢測限度的估算值,可對一系列接近或等于檢測限度樣品的逐個分析來論證這一估算值。
7.定量限度
根據檢測方法是用非儀器分析還是儀器分析,可用幾種方法采評價定量檢測限度,除了下面列出的方法外,其他方法也是可接受的。
7.1 根據直觀評價
直觀評估既可用于非儀器的分析方法,也可用于儀器分析方法。
定量限度一般通過對一系列含有已知濃度被分析物的樣品分析,在準確度和精密度都符合要求的情況下,來確定被分析物能被定量測得的最小量。
7.2 根據信噪比
該方法僅適用于出現基線噪音的分析方法。
信噪比的測定是通過比較含有已知低濃度被分析物的樣品與空白樣品的測定信號,來建立被測物能夠準確定量的最小濃度。典型信噪比為10:1。
7.3 根據響應值的標準差和斜率
定量限度(QL)表示九QL=10δ/S
δ:響應值的標準差
S:校正曲線的斜率
斜率S 可從被分析物的校正曲線估算,δ值的估算可由多種途徑得到。如:
7.3.1 根據空白的標準偏差
分析幾份空白樣品,然后計算其響應的標準差,即可得出分析背景響應的大小。
7.3.2 根據校正曲線
校正曲線的研究應通過對幾份含有QL 水平被分析物的樣品的測試來進行?;貧w線的剩余標準差或回歸線的y 軸截距標準差都可作為標準差。
7.4 申報數據
應提供定量限度及其測定方法;
可通過分析一系列接近或等于定量限度的樣品來論證這一限度。
8.耐用性
在研制階段應對耐用性進行評估,它取決于所研究的分析方法的類型,并能表明方法參數在微小變異后分析方法的可靠性。
如果測量結果表明對分析條件的變化是敏感的,那么該分析條件就應適當控制或在方法中預先注明。耐用性評估的結果建立了一系列的系統適用性參數(如分離度試驗),以確保在任何時候使用該分析方法都是有效的。
典型變化的例子:
—分析溶液的穩定性,
—提取時間。
在液相色譜條件下的典型變化例子:
—流動相pH 值變化的影響,
—流動相組分變化的影響,
—不同柱子(不同的批號和/或供應商),
—溫度,
—流速。
在氣相色譜條件下的典型變化例子:
—不同柱子(不同的批號和/或供應商),
—溫度;
—流速。
9.系統適用性試驗
系統適用性試驗是許多分析方法的組成部分,它對由分析設備、電子儀器、實驗操作和被分析樣品組成的完整的系統制行評估。根據被論證的方法類型,對某一特定方法建立系統
用性試驗參數。進一步信息可參考藥典。



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